La GSD I se define como un error innato del metabolismo que impide al organismo liberar glucosa libre a la sangre a partir de las reservas de glucógeno y de la gluconeogénesis.

El defecto fundamental se localiza en la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa, esencial para el mantenimiento de la homeostasis glucémica. Esta patología se divide principalmente en dos subtipos: el Tipo 1A, que presenta un defecto en la subunidad catalítica de la enzima vinculado al gen G6PC, y el Tipo 1B, causado por un defecto en el transportador de glucosa-6-fosfato o translocasa relacionado con el gen SLC37A4. Una característica distintiva del Tipo 1B es que, además de los problemas metabólicos, incluye una disfunción inmunológica grave.

La presentación clínica clásica suele manifestarse en lactantes entre los 3 y 6 meses de edad, momento en el que los intervalos entre tomas de alimento comienzan a alargarse. El síntoma más crítico es la hipoglucemia grave en ayunas, que puede desencadenar irritabilidad, convulsiones y daño cerebral por neuroglucopenia.

En cuanto a la apariencia física, los pacientes suelen presentar la llamada fascies de muñeca, caracterizada por mejillas redondas y llenas debido a la redistribución de la grasa. Además, es común observar una hepatomegalia masiva con un hígado firme y liso por la acumulación de glucógeno y grasa, aunque típicamente no hay esplenomegalia ni ictericia. Otros signos frecuentes incluyen el abdomen protuberante y la baja estatura.

El diagnóstico se apoya en la denominada tétrada metabólica, resultado del desvío de la glucosa-6-fosfato hacia vías alternativas. Esta tétrada consiste en hipoglucemia grave (menor a 32 mg/dL), acidosis láctica (con niveles de lactato entre 4-10 mmol/L), hipertrigliceridemia (que puede manifestarse con xantomas eruptivos) e hiperuricemia (por el aumento en la síntesis de purinas).

Un dato fundamental para diferenciar esta enfermedad de otros trastornos es la hipocetosis, ya que las cetonas están ausentes o muy bajas durante los episodios de hipoglucemia.

En el caso específico del Tipo 1B, el paciente enfrenta complicaciones adicionales debido a la neutropenia y la disfunción de los glóbulos blancos. Esto se traduce en infecciones recurrentes bacterianas y fúngicas, abscesos, úlceras orales o perianales y una Enfermedad Inflamatoria Intestinal muy similar a la enfermedad de Crohn. Para este subtipo, además del manejo metabólico, se utiliza el Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y, en tiempos recientes, la Empagliflozina.

Para el diagnóstico definitivo, la prueba de elección actual son las pruebas genéticas moleculares mediante la secuenciación de los genes G6PC y SLC37A4, lo que evita métodos invasivos. Es de vital importancia recordar que el test de estimulación con glucagón está contraindicado, dado que no eleva la glucosa y puede empeorar gravemente la acidosis láctica. Aunque la biopsia de hígado fue el estándar en el pasado, hoy solo se reserva para casos de diagnóstico incierto.

El manejo y tratamiento dietético constituyen el pilar fundamental para evitar complicaciones. El objetivo principal es mantener la glucosa en sangre entre 3.9 y 5.5 mmol/L (70–100 mg/dL). El uso de maicena cruda (almidón de maíz) es esencial, ya que se digiere lentamente y libera glucosa de forma constante durante 3 a 6 horas. En lactantes, suele ser necesaria la alimentación continua por sonda nasogástrica o gastrostomía durante la noche. Existen opciones como el Glycosade, un almidón de liberación modificada que prolonga el intervalo nocturno en adultos.

La dieta exige restricciones estrictas de fructosa, sacarosa, galactosa y lactosa, ya que estos azúcares no pueden convertirse en glucosa libre y solo incrementan el lactato y otros metabolitos tóxicos. El aporte calórico debe basarse en un 60-70% de carbohidratos complejos.

A largo plazo, los pacientes requieren una vigilancia rigurosa debido a diversas complicaciones. En el ámbito hepático, entre el 50% y 75% de los adultos desarrollan adenomas, los cuales tienen un 10% de riesgo de transformarse en carcinoma hepatocelular, por lo que se requieren ecografías o resonancias cada 12 a 24 meses.

A nivel renal, es común la aparición de proteinuria, nefrocalcinosis e insuficiencia renal, que se manejan con inhibidores de la ECA (Enalapril) y citrato potásico. La gota derivada de la hiperuricemia crónica se trata con Alopurinol. Otros problemas a vigilar son la osteopenia u osteoporosis, la anemia ferropénica y la necesidad de hormona de crecimiento en algunos casos de talla baja.

En casos donde el control metabólico es refractario o hay riesgo de malignización de adenomas, se puede considerar el trasplante hepático, el cual corrige el defecto metabólico pero no previene la nefropatía progresiva. Actualmente, se encuentran en desarrollo opciones prometedoras como la terapia génica mediante vectores AAV8 para restaurar la expresión de la enzima en el hígado.

El seguimiento de estos pacientes debe ser de por vida y realizado por un equipo multidisciplinar que incluya especialistas en metabolismo, nutrición, hepatología y nefrología.