A diferencia de los mono y dual agonistas, semaglutida y tirzepatida, la retatrutida introduce el triple agonismo al dirigirse simultáneamente a los receptores del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y, de manera crucial, al receptor de glucagón (GCGR).
Esta tríada no solo optimiza la regulación de la glucosa y la saciedad, sino que inaugura una nueva vía de intervención clínica: la modulación directa del gasto energético y la función mitocondrial.
El mecanismo de acción diferencial de la retatrutida reside en la incorporación del agonismo del receptor de glucagón. Mientras que el componente GLP-1 reduce la ingesta calórica mediante la modulación del vaciado gástrico y la señalización de saciedad central, y el componente GIP potencia la sensibilidad a la insulina y favorece el almacenamiento lipídico subcutáneo seguro frente al visceral, el componente de glucagón actúa como un interruptor catabólico controlado.
Fisiológicamente, el glucagón promueve la lipólisis y la beta-oxidación de ácidos grasos, movilizando las reservas de tejido adiposo visceral para su conversión en Adenosín Trifosfato (ATP). Esto transforma el modelo de restricción calórica a uno de eficiencia bioenergética, donde se fuerza a la maquinaria celular a salir de un estado de estancamiento metabólico y resistencia a la insulina para entrar en un estado de alta producción energética y renovación mitocondrial.
Desde una perspectiva clínica y basada en los ensayos de fase II y los datos preliminares, la eficacia de la retatrutida es superior a cualquier agente farmacológico previo, con reducciones de peso corporal que oscilan entre el 25% y el 30% en un periodo de 48 semanas.
Se observa una mejora sustancial en la esteatosis hepática debido a la rápida movilización de lípidos intrahepáticos, una normalización de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y una optimización de la función cardiovascular, teóricamente vinculada a una mejora en la contractilidad miocárdica y la fracción de eyección mediada por la disponibilidad de ATP. Es fundamental comprender que no estamos ante un simple anorexígeno, sino ante un agente de reprogramación metabólica que aborda la inflamación sistémica y la disfunción mitocondrial subyacente en patologías crónicas.
La vida media del péptido se sitúa en torno a los 6 días, lo que permite una administración semanal, aunque la farmacocinética sugiere que estrategias de fraccionamiento de dosis o “microdosing” podrían mantener niveles plasmáticos más estables (estado estacionario), minimizando los picos y valles que exacerban los efectos adversos gastrointestinales o taquicardizantes. La titulación debe ser lenta, comenzando en rangos de 0.5 mg a 1 mg semanal, con incrementos mensuales cautelosos para permitir la adaptación de los receptores y evitar la taquifilaxia o el abandono por intolerancia.
Antes de iniciar cualquier terapia con agonistas triples, es imperativo realizar un panel analítico exhaustivo que incluya función tiroidea completa, hormonas sexuales, perfil lipídico avanzado y marcadores de función hepática y renal. Dado el potente efecto lipolítico y la rápida pérdida ponderal, existe un riesgo real de sarcopenia si no se monitorizan los niveles de andrógenos y se asegura un aporte proteico adecuado. Asimismo, el componente glucagón posee efectos cronotrópicos positivos, lo que obliga a monitorizar la frecuencia cardíaca en reposo.
Las contraindicaciones absolutas incluyen antecedentes de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2), y se debe ejercer precaución en pacientes con gastroparesis severa o enfermedad inflamatoria intestinal debido a la alteración en la motilidad gástrica.