El síndrome de Leigh es un trastorno mitocondrial grave y progresivo que suele manifestarse entre los 3 y 24 meses de edad, presentándose como una regresión psicomotora tras un periodo de desarrollo temprano aparentemente normal.
El detonante clásico suele ser una enfermedad febril intercurrente, como una infección respiratoria viral, que precipita la pérdida de hitos previamente adquiridos, tales como el control cefálico, la sedestación o el balbuceo. A diferencia de las encefalopatías estáticas, la naturaleza regresiva de esta patología se consolida como el marcador clínico más sensible para su identificación.
La afectación del tronco encefálico se traduce clínicamente en síntomas como nistagmo, patrones respiratorios irregulares o apneas, y disfagia, reflejando el compromiso directo de los núcleos en el mesencéfalo, puente y médula. Además de las manifestaciones neurológicas, el síndrome presenta un impacto sistémico significativo, siendo la miocardiopatía hipertrófica y la acidosis láctica metabólica (con niveles de lactato superiores a 2 mmol/L) las complicaciones no neurológicas más frecuentes debido a la alta demanda energética del tejido cardíaco.
En el examen físico, es habitual hallar hipotonía central, con mayor predominio axial que apendicular, y hallazgos oculares como la atrofia óptica, evidenciada por discos ópticos pálidos en la fundoscopia.
La fisiopatología central del síndrome reside en un defecto de la fosforilación oxidativa mitocondrial, lo que conlleva a una producción insuficiente de ATP y una dependencia crítica de la glucólisis anaeróbica, responsable de la elevación del ácido láctico.
El cerebro es el órgano más vulnerable ante este déficit, sufriendo necrosis neuronal y proliferación capilar en regiones de alta demanda energética, lo que histológicamente se define como encefalomielopatía necrotizante subaguda.
Genéticamente, el trastorno es altamente heterogéneo con más de 110 genes implicados; no obstante, la deficiencia del complejo I (NADH ubiquinona oxidorreductasa) se posiciona como la causa más común, representando aproximadamente un tercio de los casos.
Para el diagnóstico, la neuroimagen mediante resonancia magnética es esencial y se considera patognomónica cuando se observan hiperintensidades bilaterales y simétricas en T2 localizadas específicamente en el putamen, los núcleos caudados y el tronco encefálico. Es fundamental realizar un diagnóstico diferencial preciso frente a cuadros como la atrofia muscular espinal, donde la hipotonía es periférica y flácida, o las enfermedades de depósito lisosomal, que presentan la mancha rojo cereza, un hallazgo que no pertenece al espectro del síndrome de Leigh.
El seguimiento multidisciplinario y la monitorización estrecha de la función respiratoria resultan críticos para el manejo integral de estos pacientes.
El síndrome de Leigh carece todavía de una terapia curativa aprobada, por lo que el manejo sigue siendo principalmente de soporte, enfocado en cuidados individualizados para aliviar síntomas y mejorar la calidad de vida.
El manejo actual incluye el control de la acidosis láctica, que contribuye a la fatiga y debilidad muscular, y el soporte nutricional mediante gastrostomía (sonda G) en niños con dificultades para la alimentación. Se emplean habitualmente vitaminas y cofactores como tiamina (B1), coenzima Q10, L-carnitina y combinaciones multivitamínicas, aunque la evidencia clínica de su efectividad es limitada.
La identificación genética precisa es clave, ya que ciertos genotipos pueden beneficiarse de terapias dirigidas. Por ejemplo, se ha reportado mejoría con el uso de riboflavina (vitamina B2) en pacientes con mutaciones en ACAD9, logrando incluso la restauración de la actividad del complejo I. Por otro lado, el uso de inhibidores de mTOR, como el everolimus o la rapamicina, ha mostrado resultados variables en series de casos recientes de 2025: mientras que pacientes con variantes en NDUFAF6 permanecieron estables, otros con mutaciones en NDUFS4 o la variante mitocondrial m.8344A>G mostraron mejorías iniciales seguidas de progresión.
Dentro de las novedades terapéuticas emergentes, destaca el descubrimiento de que el sildenafilo podría beneficiar a pacientes con mutaciones en el gen MT-ATP6, hallazgo derivado de estudios con células madre pluripotentes que ya prepara su fase de ensayo clínico. Asimismo, se están desarrollando activamente terapias génicas mediante vectores AAV9, especialmente para la forma relacionada con SURF1, la causa genética nuclear más común. Otra vía prometedora es el trasplante mitocondrial, que en modelos preclínicos ha logrado administrar mitocondrias sanas mejorando la supervivencia y la fuerza muscular.