El síndrome de Hunter, también se conoce como mucopolisacaridosis tipo II (MPS II).

La sospecha clínica se fundamenta en una tríada clásica compuesta por rasgos faciales toscos, hepatomegalia y rigidez articular, la cual suele acompañarse de señales de alerta tempranas como hernias inguinales recurrentes y una voz ronca de carácter progresivo.

Un elemento diferencial esencial para distinguir esta patología del síndrome de Hurler (MPS I) es que en el síndrome de Hunter las córneas permanecen claras, careciendo de la opacidad corneal típica de otras mucopolisacaridosis, aunque esto no excluye la posibilidad de desarrollar retinopatía o atrofia óptica con el tiempo.

Desde el punto de vista genético y fisiopatológico, esta enfermedad presenta una herencia recesiva ligada al cromosoma X debido a mutaciones en el gen IDS (Xq28), afectando de forma casi exclusiva a varones mientras las mujeres actúan como portadoras.

El origen del trastorno es la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S), lo que genera una acumulación patológica de glicosaminoglicanos. Específicamente, el depósito de dermatán sulfato provoca las manifestaciones somáticas en huesos, articulaciones y sistema cardiovascular, mientras que el heparán sulfato es el responsable de la neurodegeneración y el deterioro progresivo del sistema nervioso central.

El proceso diagnóstico debe ser estrictamente escalonado, iniciando con un análisis cuantitativo de GAG en orina como prueba de cribado. Ante un resultado positivo, el estándar de oro consiste en medir la actividad enzimática de la I2S en leucocitos o plasma, seguido de la secuenciación del gen IDS para confirmar la mutación y ofrecer asesoramiento genético. Es imperativo realizar además una prueba de una segunda sulfatasa para descartar la deficiencia múltiple de sulfatasa.

Tras la confirmación, el protocolo de seguimiento basal debe integrar ecocardiograma, evaluación otorrinolaringológica, oftalmológica, series óseas para detectar disostosis múltiple, pruebas de función pulmonar y resonancia magnética cerebral.

Clínicamente se distinguen dos fenotipos principales según la afectación neurológica. La forma neuronopática o grave se manifiesta con un deterioro cognitivo progresivo, agresividad y convulsiones que suelen aparecer entre los 6 y 8 años, mientras que la forma atenuada preserva una inteligencia normal a pesar de las complicaciones físicas.

El daño neurológico en la variante grave deriva del depósito de heparán sulfato y de la hidrocefalia comunicante por depósitos en las meninges. Entre las complicaciones sistémicas más graves destaca la enfermedad valvular cardíaca, principalmente la insuficiencia mitral y aórtica, y la apnea obstructiva del sueño, presente en la mayoría de los pacientes por la macroglosia y depósitos en la vía aérea.

El manejo de la apnea suele requerir adenotonsilectomía, procedimiento que conlleva un alto riesgo anestésico debido a la extrema dificultad para manejar la vía aérea en estos pacientes.

El panorama terapéutico ha experimentado una revolución gracias a AVLAYAH (tividenofusp alfa-eknm). Este fármaco representa el primer biológico diseñado específicamente para cruzar la barrera hematoencefálica mediante la plataforma Transport Vehicle (TV), que utiliza el receptor de transferrina para transportar la enzima al cerebro por transcitosis.

En ensayos clínicos publicados en el New England Journal of Medicine, este tratamiento demostró una reducción del 91% en los niveles de heparán sulfato en el líquido cefalorraquídeo, logrando que el 93% de los pacientes alcanzara niveles normales tras 24 semanas. Esta terapia intravenosa semanal está indicada para pacientes pediátricos de al menos 5 kg de peso y marca un cambio de paradigma al tratar las manifestaciones neurológicas que la terapia previa dejaba desatendidas.

Hasta esta reciente innovación, el tratamiento estándar de referencia era la Idursulfasa (Elaprase), una terapia de reemplazo enzimático que, aunque efectiva para reducir la organomegalia y mejorar la movilidad articular y la función pulmonar, tiene la limitación crítica de no cruzar la barrera hematoencefálica, dejando el deterioro cognitivo sin tratamiento. Por otro lado, en el campo de la terapia génica, se han reportado avances significativos pero también obstáculos regulatorios.

El fármaco RGX-121 (clemidsogene lanparvovec) sigue con dudas sobre los criterios de elegibilidad, a pesar de mostrar una reducción sostenida del 82% de heparán sulfato en el sistema nervioso central.

Actualmente existen otros frentes de investigación abiertos, como el inicio de ensayos con terapia génica lentiviral en la Universidad de Manchester para lactantes menores de un año y el estudio confirmatorio COMPASS para consolidar la aprobación de AVLAYAH.

En la práctica clínica actual, el pronóstico depende directamente del fenotipo y de la precocidad del tratamiento; en los casos graves sin intervención neurológica, la mortalidad suele ocurrir en la segunda década de vida por insuficiencia cardiorrespiratoria.

Por tanto, el diagnóstico temprano es hoy más vital que nunca, ya que permite iniciar terapias que por primera vez tienen el potencial de alterar la historia natural de la afectación cerebral en el síndrome de Hunter. El seguimiento debe ser estrictamente multidisciplinar y anual, con un enfoque riguroso en el control respiratorio y cardíaco para maximizar la supervivencia y calidad de vida.